Richtige Anwendung von Fentanyl TTS entscheidend

B. Donner, M. Strumpf, R. Dertwinkel, M. Zenz

Klinik für Anaesthesiologie, Intensiv- und Schmerztherapie
Berufsgenossenschaftliche Kliniken Bergmannsheil Bochum - Universitätsklinik

Deutsches Ärzteblatt 94, Heft 10, 7. März 1997 A-598

Transdermales Fentanyl ist in Deutschland jetzt 2 Jahre zugelassen. Vom Konzept her handelt es sich um eine neue Art der Schmerztherapie: "Schmerzfreiheit durch ein Pflaster, das alle drei Tage gewechselt wird". Aufgrund dieses Konzeptes sind das Drängen der Patienten nach diesem Verfahren "ohne Tabletten" und die Faszination vieler Kollegen hoch. Die Kenntnisse über dieses neue Therapieverfahren sind jedoch in vielen Fällen unzureichend:

Im Rahmen von schmerztherapeutischen Fortbildungsveranstaltungen wird immer wieder großes Interesse, aber auch große Unsicherheit bezüglich der Anwendung von transdermalem Fentanyl deutlich. Die Auswertung eines Fragebogens zu Fentanyl TTS bei schmerztherapeutisch vorgebildeten und fortbildungsinteressierten Ärzten (53 Fragebögen wurden zurückgegeben, überwiegend Anästhesisten) zeigte deutlich: 70 % der Ärzte hatten keine praktische Erfahrung mit dem Therapieverfahren. 60 % der Befragten konnten keine Angaben zur Umstellung von anderen Opioiden machen, von 37 % der Anästhesisten wäre eine Umstellung im falschen Verhältnis erfolgt. 5 Kollegen wählten einen Umrechnungsfaktor, der zu Überdosierungen hätte führen können. Die Wirkungsdauer wurde von 30 % der Befragten als zu kurz eingeschätzt. Über die Notwendigkeit der stationären Umstellung herrschte Unklarheit, 18 Kollegen würden die Patienten auch ambulant oder im Rahmen einer Tagesklinik umstellen. Transdermales Fentanyl würde nach dieser Umfrage von weit über 50 % der Kollegen auch bei Nicht-Tumorschmerzen eingesetzt.

Im Arzneimitteltelegramm (1) wurde erfragt, wie es sich mit der Umstellung einer gut funktionierenden Therapie mit retardiertem Morphin auf Fentanyl TTS verhält. Es wird darüber Auskunft gegeben, daß die Therapieumstellung stationär erfolgen "soll", korrekt würde es jedoch heißen "muß". Ärztliche Kollegen berichteten in persönlichen Gesprächen über Überdosierungserscheinungen, wenn Pflasterwechsel innerhalb der ersten 24 Stunden erfolgten. In einem Fallbericht wird über eine Überdosierung bei einem Patienten mit neuropathischen Schmerzen berichtet, dem ein Viertel eines zerschnittenen Fentanyl TTS (50 µg/h) appliziert wurde (8). Es wurde über ein zweijähriges Kind mit Überdosierung durch Fentanyl TTS berichtet, nachdem sich das System von der Großmutter, mit der das Kind schlief, auf das Kind übertragen hatte (13). Wiederholt kam es zu Anfragen, ob Fentanyl TTS im Bereich des schmerzenden Areals appliziert werden muß. Diese Hinweise über die Ausbildungsdefizite bzgl. der Anwendung von Fentanyl TTS machen es nötig, nochmals auf die wichtigsten Daten hinzuweisen.

Fentanyl TTS gibt Fentanyl proportional zur Applikationsfläche ab (25 µg / h / 10 cm2). Die Kontrolle der Abgabe erfolgt durch eine "rate control"-Membran (9). Um die Funktion dieser Membran zu erhalten, darf diese nicht verletzt werden, d.h. die Pflaster dürfen nicht zerschnitten werden. Erste Serumspiegel werden nach 2 Stunden nachgewiesen. Das Plateau wird in der Regel nach 8 - 16 Stunden erreicht. Nach Entfernung des Pflasters beträgt die Halbwertszeit aufgrund des Hautdepots auf durchschnittlich ca.16 Stunden (Tab.1) (2, 3, 9). Es stehen vier veschiedene Größen zur Verfügung (Tab.2). Werden Dosierungen von mehr als 2.4 mg / Tag benötigt, so können mehrere Pflaster kombiniert werden. Aufgrund der Applikationsfläche wird im klinischen Alltag eine obere Grenze für die transdermale Therapie wahrscheinlich bei ca. 200 cm2 liegen, d.h. bei der Applikation von 5 großen Pflastern. Das entspricht einer oralen Äquivalenzdosis von etwa 800 mg Morphin.

In Deutschland bestehen 2 wichtige Zulassungsbeschränkungen für die Anwendung von Fentanyl TTS, die bei der Therapie unbedingt Beachtung finden müssen:

· Zulassung nur für die Therapie von Tumorschmerzen
· Die Ersteinstellung auf transdermales Fentanyl muß stationär erfolgen.

Transdermales Fentanyl muß als stark wirksames Opioid, das nicht invasiv appliziert wird auf Stufe III des WHO-Stufenschemas angesiedelt werden. Eine validierte Umrechnung der Vortherapie auf Fentanyl TTS existiert bisher nur für die Vortherapie mit oralem Morphin und Fentanyl i.v. (4, 16):

· mg orales Morphin / Tag : mg Fentanyl TTS / Tag = 100 : 1.
· Fentanyl i.v. : Fentanyl TTS = 1 : 1.

Über eine Umstellung von einer subcutanen oder rektalen Vormedikation liegen keine Erfahrungen vor. Es ist zu beachten, daß in eine solche Umrechnung weitere Faktoren (z.B.: rektale Bioverfügarkeit von Morphin ca. 18 % höher als orale (15)) eingehen können. Für die Titrationsphase sollte dem Patienten ein schnell verfügbares stark wirksames Opioid zur Verfügung gestellt werden. Schmerzreduktion und Einnahme dieser Zusatzmedikation müssen beim nächsten Pflasterwechsel für eine mögliche Dosissteigerung berücksichtigt werden. In der Langzeittherapie hat der Patient mit Hilfe der "escape medication" die Möglichkeit, intermittierende Schmerzspitzen zu kupieren. Diese Medikation eines stark wirksamen Opioids "bei Bedarf" ist jedoch nicht als unkritisch zu betrachten. Sie birgt prinzipiell die Gefahr der psychischen Abhängigkeit. Der Patient muß über die Eigenschaften dieser Bedarfsmedikation aufgeklärt werden, und die Einnahme muß überwacht werden (Protokoll des Verbrauchs).

Die Wirkungsdauer von transdermalem Fentanyl beträgt in der Regel 72 Stunden (7). Bei einem Teil der Patienten kann aber ein 48-stündiger Pflasterwechsel erforderlich sein (ca. 25 - 40 %) (5,11,16). In kürzeren Abständen sollte das transdermale System nicht gewechselt werden, um ansteigende Serumkonzentrationen zu vermeiden (7). Löst sich ein Fentanyl TTS ab, so sollte es an der gleichen Stelle mit Pflaster erneut fixiert werden. Innerhalb der ersten 24 Stunden sollte Fentanyl TTS nicht gegen ein neues Pflaster ausgetauscht werden. Durch die "Priming dose" könnte es dann zu Überdosierungen kommen.

Die Nebenwirkungen sind im wesentlichen die bekannten Nebenwirkungen von Opioiden. Die Inzidenz an Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Müdigkeit etc. unterscheidet sich in den meisten Studien nicht von der Vortherapie, die in der Regel mit Morphin erfolgte. Es existieren zunehmend Hinweise, daß die Obstipation unter der transdermalen Therapie im Vergleich zur oralen Morphintherapie geringer ausgeprägt sein könnte (4,10,12,16).

Als besondere Nebenwirkung muß bei der transdermalen Applikation die Hautverträglichkeit berücksichtigt werden. Wegen der unterschiedlichen Hautdicke sollte die Applikation von transdermalem Fentanyl vorwiegend am Oberkörper oder auf der Außenseite der Oberarme erfolgen. Die Applikationsstellen sollten regelmäßig gewechselt werden, damit sich die Haut von der Okklusion durch das Pflaster erholen kann. Areale, die vorbestrahlt sind, aktive Hauterkrankungen oder Verletzungen aufweisen, müssen von der Applikation ausgenommen werden, da an diesen Stellen die Funktion des Stratum corneum erheblich verändert sein kann, so daß die transdermale Resorption unkalkulierbar wird.

Hautreaktionen unter dem Pflaster werden intermittierend bei einem Großteil der Patienten beobachtet. Meistens handelt es sich jedoch nur um eine Rötung, die sich in den ersten Stunden nach Entfernung des Pflasters zurückbildet. Juckreiz, Ödem, Papeln oder Pusteln sind seltene Nebenwirkungen. Generalisierte Hauterscheinungen sind bisher nur in 2 Fällen beschrieben (6,14).

Fazit für den klinischen Alltag: Unter Berücksichtigung der spezifischen Eigenschaften der transdermalen Applikation (u.a. intaktes Pflaster, unversehrte Haut, Wirkungsdauer 48 - 72 Stunden) stellt Fentanyl TTS eine Alternative zur Therapie von Karzinomschmerzen dar, die auf Stufe III des WHO-Stufenschemas einzuordnen ist. Die Dosistitration muß sorgfältig erfolgen. Schnell wirksame Opioide müssen dem Patienten zur Titration in der Einstellungsphase und für Schmerzattacken zur Verfügung stehen, wobei vor dem unkritischen Gebrauch dieser Medikation zu warnen ist. Die Zulassungsbeschränkungen (Karzinomschmerz, stationäre Umstellung) für Fentanyl TTS und die besonderen Eigenschaften des Therapiekonzeptes sollten unbedingt beachtet werden, um nicht durch Fehlanwendung Patienten zu gefährden.

Literaturverzeichnis:

1. Arznei-Telegramm: Ambulante Schmerzbehandlung
mit Fentanyl-Pflaster (Durogesic). Arznei-Telegramm 1996; 9: 88 - 89

2. Donner B, Zenz M, Tryba M, Strumpf M: Transdermales Fentanyl
in der Tumorschmerztherapie. Der Schmerz, 1993; 7: 18-24

3. Donner B, Zenz M, Tryba M, Kurz-Müller K: Fentanyl TTS
zur postoperativen Schmerztherapie. Anaesthesist 1993; 42: 309-315

4. Donner B, Zenz M, Tryba M, Strumpf M: Transdermal fentanyl
in cancer pain - Conversion from sustained release morphine
to fentanyl TTS - a multicenter study. Pain 1996; 64: 527 - 534

5. Donner B, Zenz M, Strumpf M, Raber M: Long-term treatment of cancer pain
with transdermal fentanyl. J Pain Sympt Managem ( in press)

6. Georges GB, Moraes TM, Mota MF, Coeli SMC: Fentanyl TTS for treatment
of cancer. 8th World Congress on Pain, Vancouver. 1996

7. Gourlay GK, Kowalski SR, Plummer JL, Cherry DA,Gaukroger P, Cousins MJ:
The transdermal administration of fentanyl in the treatment
of postoperative pain: pharmacokinetics and pharmacodynamic effects.
Pain 1989; 37: 193-202

8. Klockgether-Radke A, Hildebrandt J (im Druck): Opiatintoxikation nach
unsachgemässer Anwendung von transdermalem Fentanyl. Anaesthesist

9. Lehmann KA, Zech D (Hrsg): Transdermal Fentanyl: A new approach
to prolonged pain control. Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 1991

10. Levy S, Jacobs S, Johnson J, Schultz N, Kowal C, Meisler A, Lee J, Boggiu K:
Transdermal fentanyl: pain and qualitiy-of-life effects. Proceedings
of Am Soc Clin Pharm 1988; 7: 292 (Abstract)

11. Levy MH, Rosen, SM, Kedziera P.: Transdermal fentanyl: seeding trial
in patients with chronic cancer pain.
J Pain Symptom Manage 1992; 7 (Suppl): 48-50

12. Maves TJ, Barcellos WA: Management of cancer pain
with transdermal fentanyl: Phase IV trial, University of Iowa,
J Pain Symptom Manage 1992; 7 (Suppl): 58-62

13. Palmisano P, King W: Toxicity from transdermal fentanyl patch.
Clinical Research 1993; 41: 814A

14. Stoukides C, Stegman M: Diffuse rash associated with transdermal fentanyl.
Clin Pharmacy 1992; 11: 222

15. Westerling D, Andersson KE: Rectal administration
of morphine hydrogel: Absorption and bioavailability in women.
Acta Anaesth Scand 1984; 28: 540 - 543

16. Zech D, Lehmann KA: Transdermal fentanyl in combination
with initial intravenous dose titration by patient controlled analgesia.
Anti-Cancer Drugs 1995; 6 (Suppl.3): 44 - 49

17. Zech DFJ, Grond S, Lehmann KA: Transdermales Fentanyl
zur Behandlung von Tumorschmerzen.
Deutsches Ärzteblatt 1995; 92: 2554 - 2561